Fase de pruebas de drogas Humana i: determinar la dosis máxima tolerada

La primera etapa (fase I) en las pruebas de drogas humana es determinar la cantidad de medicamento que puede dar seguridad a una persona, que los científicos expresan en términos definidos más precisamente:

• Toxicidad limitante de la dosis (TLD) son efectos secundarios inaceptables que obligarían al tratamiento para detener (o continuar con una dosis reducida). El termino inaceptable son las náuseas y los vómitos severos relativa- probablemente serían considerados inaceptables (y por lo tanto TLD) para un dolor de cabeza remedio, pero no para un medicamento de quimioterapia. Para cada medicamento, un grupo de expertos decide qué reacciones constituyen un DLT.

• los dosis máxima tolerada (MTD) es la dosis más grande que no produce TLD en un número considerable de sujetos (por ejemplo, más de 5 o 10 por ciento de ellos).

Un viejo refrán (seis siglos de antigüedad, de hecho) es que "dosis hace el veneno". Este adagio significa que todo es seguro en dosis suficientemente bajas (se puede tragar sin miedo un microgramo de cianuro de potasio puro), pero cualquier cosa puede ser letal en dosis suficientemente grandes (beber un galón de agua pura en una hora bien puede matarte).

El objetivo de un ensayo de fase I es determinar MTD de la droga, que marcará el extremo superior de la gama de dosis que se permitirá en todos los ensayos posteriores de esta droga. Un ensayo típico de la Fase I se inscribe sujetos en grupos sucesivos (cohortes) de unos ocho sujetos cada uno.

La primera cohorte obtiene el fármaco a una dosis particular y sus temas son entonces miraba para ver si experimentan TLD. Si no, entonces la próxima cohorte se da una dosis mayor (tal vez 50 por ciento más grande o dos veces tan grande). Este proceso de escalada de dosis continúa mientras no se observan TLD.

Tan pronto como se producen uno o varios TLD en una cohorte, el área alrededor de ese nivel de dosis se explora con más detalle en un intento de concretar la mejor estimación de la DMT. Según la cantidad de TLD se observan en un nivel de dosis particular, el protocolo puede especificar probar otra cohorte a la misma dosis, en el anterior (más bajo) nivel de dosis, o en algún punto intermedio.

Los ensayos de fase I se realizan generalmente en voluntarios sanos, porque son principalmente acerca de la seguridad. Una excepción es ensayos de agentes de quimioterapia de cáncer, que tienen tantos efectos desagradables (muchos de ellos en realidad puede causar cáncer), que por lo general es poco ético para darles a sujetos sanos.

Un medicamento puede someterse a ensayos de varios fase I. Muchos medicamentos están destinados para ser más de una vez - ya sea como un curso finito de tratamiento (como la quimioterapia) o como un tratamiento en curso (en cuanto a la presión arterial alta). El primer ensayo de Fase I por lo general implica una sola demás dosing- pueden involucrar patrones repetitivos de dosificación que reflejan la forma en que realmente se administró el fármaco a los pacientes.

El análisis estadístico de los datos de fase I es generalmente simple, con poco más que tablas de resumen descriptivos y gráficos de las tasas de eventos en cada nivel de dosis. Por lo general, no hay hipótesis están involucrados, por lo que no se requiere una prueba estadística. Los tamaños de muestra para estudios de Fase I se basan generalmente en la experiencia previa con tipos similares de drogas, no en cálculos de poder formales.

El nivel de dosis para la primera cohorte es por lo general una pequeña fracción de la dosis más baja que causa toxicidad en los animales. Usted puede imaginar que las dosis de medicamentos tolerables deben ser proporcionales al peso del animal, por lo que si un mono 5 kilos puede tolerar 30 miligramos de un medicamento, un 50 kilogramos humana debe tolerar 300 miligramos.

Pero las dosis tolerables menudo no se escalan de una manera tan simple, proporcional, por lo que los investigadores a menudo cortan la estimación de dosis mayor escala por un factor de 10 o más para obtener una dosis inicial seguro para los ensayos en humanos.

Incluso con estas precauciones, la primera cohorte es siempre un riesgo adicional, simplemente porque usted está navegando en aguas desconocidas. Además de la posibilidad de no proporcional ampliación, existe el peligro adicional de una reacción seria totalmente imprevista a la droga.

Algunos medicamentos (especialmente los fármacos de anticuerpos) que fueron muy bien toleradas en ratas, perros y monos han provocado reacciones graves (incluso mortales) en los seres humanos a dosis conservadora escalados en marcha que se creían estar completamente seguro. Así precauciones adicionales se suelen poner en el lugar para estos "primero en el hombre" estudios.

Además del objetivo principal de establecer el MTD para la droga, un estudio de fase I casi siempre tiene algunos objetivos secundarios también. Después de todo, si vas a la molestia de conseguir 50 sujetos, dándoles la droga, y mantenerlos bajo estrecha vigilancia por un día o dos después, ¿por qué no aprovechar la oportunidad de reunir un poco más de datos sobre el comportamiento de la droga en los seres humanos?

Con un extra de sangre pocos dibuja, colecciones de orina y una muestra de heces o dos, usted puede obtener una idea bastante buena de la de medicamentos básicos farmacocinética:

• ¿Qué tan rápido se absorbe en el torrente sanguíneo (si se toma por vía oral)

• ¿Qué tan rápido (y por qué ruta) se elimina del cuerpo

Y, por supuesto, usted no quiere dejar pasar la oportunidad de ver si el fármaco muestra ningún signo de eficacia (no importa cuán leve).